tabloïde

Thioguanine, connu chimiquement comme le 2-amino-1,7-dihydro-6H-purine-6-thione, est un analogue du constituant guanine acide nucléique, et est étroitement apparenté structurellement et fonctionnellement à PURINETHOL ® (mercaptopurine). Sa formule développée est

marque Tabloid thioguanine est disponible en comprimés pour l’administration orale. Chaque comprimé sécable contient 40 mg thioguanine et les ingrédients inactifs acacia, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, l’amidon de pomme de terre, et de l’acide stéarique.

L’administration orale de thioguanine radiomarquée a révélé que des traces de la substance mère dans l’urine. Cependant, un métabolite méthylé, 2-amino-6-méthylthiopurine (MTG), est apparue très tôt, a augmenté à un maximum de 6 à 8 heures après l’administration du médicament, et était encore excrété après 12 à 22 heures. Radiomarqué sulfate est apparu un peu plus tard que MTG mais était le principal métabolite après 8 heures. acide thiourique et certains produits non identifiés ont été trouvés dans l’urine en petites quantités. L’administration intraveineuse de 35 S-6-thioguanine décrit un temps plasma médian demi-disparition de 80 minutes (extrêmes: 25 à 240 minutes) lorsque le composé a été donné à des doses uniques de 65-300 concentrations plasmatiques initiales de mg / m 2. Bien thioguanine a corrélation avec le niveau de dose, il n’y avait pas de corrélation entre le plasma du temps de demi-vie et de la dose.

Thioguanine est incorporé dans l’ADN et l’ARN des cellules de moelle osseuse humaine. Des études par voie intraveineuse 35 S-6-thioguanine ont montré que la quantité de thioguanine incorporés dans des acides nucléiques est supérieure à 100 fois plus élevée après 5 doses quotidiennes que, après une seule dose. Le calendrier 5 doses, allant d’une demi-à pratiquement la totalité de la guanine dans l’ADN résiduel a été remplacée par la thioguanine. Des études de distribution tissulaire de 35 S-6-thioguanine chez la souris ont montré que des traces de radioactivité dans le cerveau après l’administration orale. Aucune mesure n’a été faite de thioguanine concentrations dans le liquide céphalo-rachidien humain (LCR), mais les observations sur la distribution tissulaire chez les animaux, ainsi que l’absence de pénétration dans le SNC par le composé étroitement apparenté, mercaptopurine, suggèrent que la thioguanine ne parviennent pas à des concentrations thérapeutiques dans le LCR .

La surveillance des concentrations plasmatiques de thioguanine au cours du traitement est d’une valeur douteuse. Il existe des difficultés techniques pour déterminer les concentrations plasmatiques qui sont rarement plus de 1 à 2 mcg / ml après une dose orale thérapeutique. De manière plus significative, la thioguanine pénètre rapidement dans la voies anaboliques et cataboliques pour purines, et les métabolites intracellulaires actifs ont sensiblement plus long que la demi-vie du médicament mère. Les effets biochimiques d’une dose unique de thioguanine sont évidentes longtemps après que le médicament d’origine a disparu du plasma. En raison de ce métabolisme rapide de la thioguanine intracellulaire des dérivés actifs, l’hémodialyse ne devrait réduire sensiblement la toxicité du médicament.

Thioguanine concurrence avec hypoxanthine et guanine pour l’enzyme hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase (HGPRTase) et est lui-même converti en 6-thioguanylique acide (TGMP). Ce nucléotide atteint des concentrations intracellulaires à des doses thérapeutiques. TGMP interfère en plusieurs points avec la synthèse des nucléotides de guanine. Il inhibe la biosynthèse de novo des purines par des pseudo-rétro-inhibition de la glutamine-5-phosphoribosylpyrophosphate amidotransférase-la première enzyme unique pour la voie de novo pour la synthèse des purines ribonucléotide. TGMP inhibe également la conversion de l’acide inosinique (IMP) à xanthylique acide (XMP) par la concurrence pour l’enzyme IMP déshydrogénase. À un moment donné TGMP a été ressenti comme un inhibiteur significatif de l’ATP: GMP phosphotransferase (guanylate kinase), mais les résultats récents ont montré que ce ne pas être ainsi.

l’acide thioguanylique est en outre converti en les di- et tri-phosphates, thioguanosine diphosphate (PIBT) et thioguanosine triphosphate (TGTP) (ainsi que leurs analogues 2′-désoxyribosyltransférase) par les mêmes enzymes qui métabolisent les nucléotides de guanine. thioguanine nucléotides sont incorporés à la fois l’ARN et l’ADN par des liaisons phosphodiester, et il a été avancé que l’incorporation de ces bases frauduleuses contribue à la cytotoxicité de la thioguanine.

Ainsi, la thioguanine a de multiples effets métaboliques et à l’heure actuelle, il est impossible de désigner un site majeur de l’action. Ses propriétés d’inhibition de la tumeur peut être due à une ou plusieurs de ses effets sur (a) la rétro-inhibition de la synthèse de novo des purines; (B) l’inhibition de interconversions des nucléotides puriques; ou (c) l’incorporation dans l’ADN et l’ARN. La conséquence de ses actions est un blocage séquentiel de la synthèse et de l’utilisation des nucléotides puriques.

Le catabolisme de thioguanine et de ses métabolites est complexe et montre des différences significatives entre les humains et la souris. Chez les humains et les souris, après administration orale de 35 S-6-thioguanine, l’urine ne contient pratiquement pas détectable thioguanine intacte. Alors que désamination et l’oxydation ultérieure de l’acide thiourique ne se produit que dans une faible mesure chez l’homme, elle est la principale voie chez la souris. Le produit de la désamination par la guanase, la 6-thioxanthine est inactif, ayant une activité anti-tumorale négligeable. Cette voie de thioguanine inactivation ne dépend pas de l’action de la xanthine oxydase, et d’un inhibiteur de cette enzyme (par exemple, l’allopurinol) ne bloque pas la détoxification de la thioguanine, même si la inactif 6-thioxanthine est normalement ensuite oxydé par la xanthine oxydase pour thiourique acide avant qu’il ne soit éliminé. Chez l’être humain, la méthylation des thioguanine est beaucoup plus étendue que chez la souris. Le produit de la méthylation, le 2-amino-6-méthylthiopurine, est également sensiblement moins actifs et moins toxiques que la thioguanine et sa formation est également affectée par la présence de l’allopurinol. des quantités importantes de sulfate inorganique sont également présents dans l’urine de souris et humain, résultant probablement d’un métabolisme ultérieur des dérivés méthylés.

Dans certaines tumeurs animales, la résistance à l’effet de la thioguanine est en corrélation avec la perte d’activité HGPRTase et l’incapacité résultant à la thioguanine convertir thioguanylique acide. Toutefois, d’autres mécanismes de résistance, comme une augmentation du catabolisme de TGMP par une phosphatase non spécifique, peut être opérationnel. Bien que pas invariable, il est habituel de trouver une résistance croisée entre thioguanine et sa proche analogique, PURINETHOL (mercaptopurine).

La réponse à cet agent dépend de l’âge du patient (les patients plus jeunes en sortent mieux que plus) et si thioguanine est utilisé chez les patients non traités précédemment traités ou précédemment. Reliance sur thioguanine seule est rarement justifiée pour l’induction de la rémission initiale des leucémies aiguës non lymphocytaire parce chimiothérapie d’association, y compris les résultats de la thioguanine en plus fréquente induction d’une rémission et une plus longue durée de la rémission de la thioguanine seule.

Thioguanine EST PAS RECOMMANDÉ POUR LA THERAPIE D’ENTRETIEN OU SIMILAIRES À LONG TERME TRAITEMENTS EN CONTINU EN RAISON DE LA HAUT RISQUE DE FOIE TOXICITÉ ASSOCIÉS À ENDOTHÉLIAL VASCULAIRE DOMMAGE (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES). Cette toxicité hépatique a été observée dans une proportion élevée d’enfants recevant thioguanine dans le cadre d’un traitement d’entretien de la leucémie lymphoblastique aiguë et dans d’autres conditions associées à l’utilisation continue de thioguanine. Cette toxicité hépatique est particulièrement répandue chez les mâles. La toxicité hépatique se présente habituellement comme le syndrome clinique du foie maladie veino-occlusive (hyperbilirubinémie, tendre hépatomégalie, le gain de poids due à la rétention d’eau, et l’ascite) ou avec des signes d’hypertension portale (splénomégalie, thrombocytopénie et varices œsophagiennes). Les caractéristiques histopathologiques associées à cette toxicité comprennent la sclérose hépatoportale, l’hyperplasie nodulaire régénérative, péliose hépatite, et la fibrose périportale.

Thioguanine le traitement doit être interrompu chez les patients présentant des signes de toxicité hépatique comme l’inversion des signes et symptômes de toxicité hépatique ont été signalés au moment du retrait.

Les patients doivent être étroitement surveillés (voir PRÉCAUTIONS, Tests de laboratoire). Les premières indications de toxicité hépatique sont des signes associés à l’hypertension portale tels que thrombocytopénie hors de proportion avec neutropénie et splénomégalie. Elévations des enzymes hépatiques ont également été signalés en association avec la toxicité hépatique, mais ne se produisent pas toujours.

La toxicité liée à la dose la plus cohérente est la suppression de la moelle osseuse. Cela peut se manifester par une anémie, une leucopénie, thrombocytopénie, ou toute combinaison de ceux-ci. Chacun de ces résultats peut aussi refléter la progression de la maladie sous-jacente. Depuis thioguanine peut avoir un effet retardé, il est important de retirer le médicament temporairement au premier signe d’une chute anormalement élevée dans l’un des éléments figurés du sang.

Il y a des personnes avec une déficience héréditaire de l’enzyme méthyltransférase thiopurine (TPMT) qui peuvent être particulièrement sensibles aux effets myélosuppresseurs de thioguanine et enclins à développer la suppression rapide de la moelle osseuse après l’initiation du traitement. réductions de doses importantes peuvent être nécessaires pour éviter le développement de la suppression de la moelle osseuse mortelle, chez ces patients. Les prescripteurs doivent être conscients que certains laboratoires offrent des tests pour le déficit en TPMT. Depuis la suppression de la moelle osseuse peut être associée à d’autres facteurs que la carence en TPMT, les tests TPMT peut ne pas identifier tous les patients à risque de toxicité sévère. Par conséquent, une surveillance étroite des paramètres cliniques et hématologiques est important. suppression de la moelle osseuse pourrait être exacerbée par coadministration avec des médicaments qui inhibent TPMT, comme olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine.

Il est recommandé que l’évaluation de la concentration d’hémoglobine ou de l’hématocrite, numération totale des globules blancs et la numération différentielle, et la numération plaquettaire quantitative être obtenue fréquemment alors que le patient est sur la thioguanine thérapie. Dans les cas où la cause des fluctuations des éléments figurés du sang périphérique est obscure, l’examen de la moelle osseuse peut être utile pour l’évaluation de l’état de la moelle. La décision d’augmenter, diminuer, poursuivre ou interrompre une dose donnée de thioguanine doit être basée non seulement sur les valeurs hématologiques absolues, mais aussi sur la rapidité avec laquelle les changements se produisent. Dans de nombreux cas, en particulier pendant la phase d’induction de la leucémie aiguë, numération globulaire complète devra être effectuée plus fréquemment afin d’évaluer l’effet de la thérapie. Le dosage de thioguanine peut devoir être réduite lorsque cet agent est combiné avec d’autres médicaments dont la toxicité principale est la myélosuppression.

La myélosuppression est souvent inévitable au cours de la phase d’induction de leucémies aiguës non lymphocytaire adultes si induction de la rémission est couronnée de succès. Que ce soit ou non cela exige la modification ou la cessation de dosage dépend à la fois de la réponse de la maladie sous-jacente et un examen attentif des installations de soutien (granulocytes et transfusions de plaquettes) qui peuvent être disponibles. infections potentiellement mortelles et des saignements ont été observés comme des conséquences de granulocytopénie et thrombocytopénie induite par thioguanine.

L’effet de thioguanine sur le immunocompétence des patients est inconnue.

Quelques cas de jaunisse ont été rapportés chez des patients atteints de leucémie thioguanine recevoir. Parmi ceux-ci étaient 2 adultes chez les hommes et 4 patients pédiatriques atteints de leucémie myéloïde aiguë et un mâle adulte avec la leucémie lymphocytaire aiguë qui a développé la maladie hépatique veino-occlusive tout en recevant une chimiothérapie pour leur leucémie. Six patients avaient reçu cytarabine avant le traitement avec thioguanine, et certains étaient recevoir une autre chimiothérapie en plus de thioguanine quand ils sont devenus symptomatiques. Alors que la maladie veino-occlusive hépatique n’a pas été rapportée chez des patients traités par thioguanine seul, il est recommandé que thioguanine être retenu s’il existe des preuves de l’hépatite toxique ou la stase biliaire, et que les investigations cliniques et de laboratoire appropriées être initié pour établir l’étiologie de la dysfonction hépatique. Détérioration dans les études de la fonction hépatique au cours du traitement de thioguanine devrait inciter l’arrêt du traitement et la recherche d’une explication de l’hépatotoxicité.

L’administration de vaccins vivants aux patients immunodéprimés doit être évitée.

Il est conseillé de surveiller les tests de la fonction hépatique (transaminases sériques, la phosphatase alcaline, bilirubine) à des intervalles hebdomadaires lors de la première début du traitement et à intervalles mensuels par la suite. Il peut être souhaitable d’effectuer des tests de la fonction hépatique plus fréquemment chez les patients présentant une maladie hépatique préexistante connue ou chez les patients qui reçoivent thioguanine et d’autres médicaments hépatotoxiques. Les patients doivent être informés de cesser thioguanine immédiatement si la jaunisse clinique est détectée (voir MISES EN GARDE).

Comme il est en preuve in vitro que les dérivés aminosalicylate (par exemple, olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) inhibent l’enzyme TPMT, ils doivent être administrés avec prudence chez les patients recevant un traitement concomitant thioguanine (voir MISES EN GARDE).

La réaction indésirable la plus fréquente à thioguanine est myélosuppression. L’induction de la rémission complète de la leucémie myéloïde aiguë nécessite habituellement une chimiothérapie d’association à des doses qui produisent hypoplasie de la moelle. Depuis la consolidation et le maintien de la rémission sont également effectuées par les régimes de plusieurs médicaments dont les agents composant entraîner une myélosuppression, pancytopénie est observée dans presque tous les patients. Les posologies et les horaires doivent être ajustés pour empêcher cytopénies vie en danger chaque fois que ces effets indésirables sont observés.

Hyperuricémie se produit fréquemment chez les patients recevant thioguanine par suite de la lyse cellulaire rapide qui accompagne l’effet anti-tumoral. Les effets indésirables peuvent être minimisés par une augmentation de l’hydratation, l’alcalinisation des urines, et l’administration prophylactique d’un inhibiteur de la xanthine oxydase tels que ZYLOPRIM ® (allopurinol). Contrairement à PURINETHOL (mercaptopurine) et IMURAN ® (azathioprine), thioguanine peut être poursuivi dans la dose habituelle lorsque allopurinol est utilisé conjointement pour inhiber la formation d’acide urique.

Les réactions indésirables moins fréquentes comprennent les nausées, les vomissements, l’anorexie et la stomatite. nécrose intestinale et de perforation ont été rapportés chez des patients ayant reçu une chimiothérapie plusieurs médicaments, y compris la thioguanine.

La toxicité hépatique au cours du traitement cyclique à court terme présente comme une maladie veino-occlusive. Inversion des signes et des symptômes de cette toxicité hépatique a été rapportée lors du retrait à court terme ou un traitement continu à long terme.

nécrose hépatique centrolobulaire a été rapporté dans quelques cas; cependant, les rapports sont confondus par l’utilisation de doses élevées de thioguanine, d’autres agents chimiothérapeutiques, et les contraceptifs oraux et l’abus d’alcool chronique.

Il y a des personnes avec une déficience héréditaire de l’enzyme méthyltransférase thiopurine (TPMT) qui peuvent être particulièrement sensibles aux effets myélosuppresseurs de thioguanine et enclins à développer la suppression rapide de la moelle osseuse après l’initiation du traitement. réductions de doses importantes peuvent être nécessaires pour éviter le développement de la suppression de la moelle osseuse mortelle, chez ces patients (voir MISES EN GARDE). Les prescripteurs doivent être conscients que certains laboratoires offrent des tests pour le déficit en TPMT.

Quatre-vingt-six (59%) des 163 patients pédiatriques atteints de leucémie non traités précédemment non lymphocytaire aiguë obtenu une rémission complète avec un protocole multi-drogues, y compris la thioguanine, la prednisone, la cytarabine, le cyclophosphamide et vincristine. Rémission a été maintenue avec thioguanine quotidienne, des impulsions de 4 jours de cytarabine et le cyclophosphamide, et une seule dose de vincristine tous les 28 jours. La durée médiane de rémission était de 11,5 mois.

Cinquante-trois pour cent des adultes non traités précédemment avec les leucémies aiguës non lymphocytaire atteint une rémission suite à l’utilisation de la combinaison de thioguanine et cytarabine selon un protocole développé au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Une durée médiane de rémission de 8,8 mois a été réalisée avec le maintien régime multiple de drogues qui comprenait thioguanine.

À ces occasions, lorsque la chimiothérapie en monothérapie avec thioguanine peut être approprié, la posologie initiale habituelle pour les patients pédiatriques et adultes est d’environ 2 mg / kg de poids corporel par jour. Si, au bout de 4 semaines sur cette dose, il n’y a pas d’amélioration clinique et aucune leucocytaire ou plaquettaire dépression, la posologie peut être prudemment augmentée à 3 mg / kg / jour. La dose quotidienne totale peut être administrée en une seule fois.

Le dosage de la thioguanine utilisée ne dépend pas de savoir si oui ou non le patient reçoit ZYLOPRIM (allopurinol); cela est en opposition à la réduction de la posologie qui est obligatoire lorsque PURINETHOL (mercaptopurine) ou IMURAN (azathioprine) est donnée en même temps que l’allopurinol.

Procédures pour la manipulation et l’élimination des médicaments anticancéreux devraient être considérées. Plusieurs directives sur ce sujet ont été publiés. 1-8

Il n’y a pas d’accord général que toutes les procédures recommandées dans les lignes directrices sont nécessaires ou appropriées.

Conserver à 15 ° à 25 ° C (59 ° à 77 ° F) dans un endroit sec.

Tabloid et Myleran sont des marques déposées de Aspen mondiale Incorporated. Ce qui suit sont des marques déposées de leurs propriétaires respectifs: Purinethol / Teva Pharmaceutical Works; ZYLOPRIM et IMURAN / Promethius Laboratories Inc.

Fabriqué par: Excella GmbH, Feucht, Allemagne

marque Tabloid®

thioguanine

Chaque comprimé sécable contient 40 mg

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